B-52 telah digunakan dengan meluas dalam Perang Vietnam. Tentera Vietnam Utara (North Vietnamese Army (NVA)) amat takut dengan serangan B-52. Mereka yang terselamat menggambarkan pengalaman sama seperti gempa bumi. Kuasa tembakan B-52 yang amat menjahanamkan menjadikannya sebagai senjata yang ditakuti yang digunakan terhadap Laluan Ho Chi Minh. B-52 digunakan bagi mengugurkan bom pada sasaran yang disyaki sebagai tapak simpanan senjata dan persembunyian musuh pada laluan musuh, dan sering kali mengakibatkan kerugian besar pada pasukan Komunis.

Dalam Pertempuran Khe Sanh, rancangan Vietnam Utara untuk menukarkan kubu kuat Marine kepada Dien Bien Phu telah dihalang oleh serangan B-52 berterusan yang memusnahkan keseluruh unit NVA.

Sumber bagi yang berikutan: Michel L. Marshall III, "The Eleven Days of Christmas: America's Last Vietnam Battle", Encounter Books, San Francisco, 2002.

Pada tahun 1991 Presiden George HW Bush mengakhiri satu era apabila beliau menghentikan tugas "mengawas" B-52.

Kemuncak serangan B-52 di Vietnam adalah Operasi Linebacker II, yang membabitkan gelombang B-52 (kebanyakannya model D, tetapi sesetengah model G dengan peralatan pengganggu dan bom yang lebih kecil) mengeboman Hanoi. Ini dikenali sebagai "Perang Sebelas-Hari." Matlamatnya adalah bagi memaksa Vietnam Utara kembali kepada Perindingan Perdamaian Paris, yang ketika saat itu ditolak oleh mereka. Dalam operasi Linebacker II, lima belas B-52 telah ditembak jatuh, tujuh belas dimusnahkan semasa perperangan.